Применение H2-гистаминоблокатора Кваматела в педиатрической практике
Фармакотерапия, N 3. 2002. Детская больница
Корниенко Е.А., Фадина С.А.
Санкт-Петербургская государственная педиатрическая медицинская академия,
Детская инфекционная больница N 5 им. Н.Ф. Филатова, Санкт-Петербург
Важнейший механизм развития многих заболеваний органов пищеварения у детей - ацидопептическая агрессия, поэтому подавление секреции соляной кислоты является базисным методом терапии. Среди всех групп препаратов, обладающих антисекреторной активностью, именно группа Н2-гистаминоблокаторов наиболее применима в гастроэнтерологии. Первые опыты их использования в педиатрии относятся к 1970-м годам [1], когда впервые был апробирован циметидин, показавший противоречивые результаты - сочетание достаточно высокой эффективности со столь же высоким процентом побочных реакций со стороны многих органов и систем. Это заставило отказаться от использования препаратов циметидина у детей. Последующее поколение Н2-гистаминоблокаторов оказалось столь же эффективным, но более безопасным, поэтому ранитидин был рекомендован к применению в детской практике [2]. Все негативные последствия, максимально выраженные у циметидина, менее выражены у ранитидина и практически отсутствуют у фамотидина. Это обусловлено большей селективностью и прочностью связи препарата с H2-гистаминорецепторами обкладочных клеток. Препараты более поздних поколений (низатидин, роксатидин) на практике мало отличаются от фамотидина и не имеют перед ним существенных преимуществ [3]. В сравнении с препаратами других поколений фамотидин обладает максимальной продолжительностью действия в минимальных дозах (см. таблицу).
Таким образом, более высокая эффективность и продолжительность действия при минимуме побочных реакций делает фамотидин препаратом выбора при назначении антисекреторной терапии у детей.
Традиционные показания к назначению фамотидина у детей: язвенная болезнь желудка или двенадцатиперстной кишки, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь с эзофагитом 2-3-й степени, синдром Золлингера-Эллисона, желудочно-кишечные кровотечения [1]. Однако учитывая ведущую этиологическую роль инфекции Helicobacter pylori (HP) в развитии гастродуоденальной патологии, акценты в ее лечении сместились в сторону антихеликобактерной терапии. В эрадикационных схемах в качестве антисекреторного компонента обычно назначают ингибиторы протонной помпы (ИПП), однако применение этих препаратов у детей ограничено рамками возраста (до 12 лет) и требует дальнейшего изучения.
ТАБЛИЦА
Сравнительная характеристика Н2-гистаминоблокаторов
Включение фамотидина в схемы эрадикации привлекательно в силу ряда позиций. Во-первых, антисекреторный эффект фамотидина и по продолжительности, и по эффективности сравним с ИПП. Во-вторых, препарат обладает цитопротективными свойствами - способностью усиливать синтез простагландинов, регенерацию эпителия, а также антиоксидантным действием [4].
Неясными остаются пути профилактики желудочно-кишечных кровотечений в ургентных ситуациях. Не изучены возможности применения фамотидина и при лечении панкреатитов у детей, хотя известно, что блокада желудочной секреции - один из наиболее эффективных механизмов подавления секреторной активности поджелудочной железы. В связи с этим целью данной работы явилось изучение эффективности препарата фамотидина кваматела в лечении кислотозависимых заболеваний у детей.
ЛЕЧЕНИЕ НР-АССОЦИИРОВАННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ
Под нашим наблюдением находились 33 ребенка в возрасте от 7 до 16 лет. У 15 из них при эндоскопическом исследовании диагностирована язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки (ЯБДК), у 18 детей - хронический активный гастродуоденит (ГД). Во всех случаях методом уреазного Хелпил-теста и гистологически был обнаружен НР. В связи с этим всем пациентам данной группы была назначена эрадикационная терапия, которая включала в качестве антисекреторного компонента Квамател в дозе 2 мг/кг/сут. в два приема (не более 40 мг 2 раза) - в 8 и 20 час., де-нол по 1 таблетке 3-4 раза в день в зависимости от возраста, амоксициллин из расчета 50 мг/кг/сут. в два приема - после завтрака и ужина (не более 1000 мг 2 раза) и один из двух препаратов: метронидазол (клион) в дозе 20 мг/кг/сут. в два приема - после завтрака и ужина (не более 500 мг 2 раза) -у 17 детей или фуразолидон в дозе 10 мг/кг/сут. в два приема - после завтрака и ужина (не более 250 мг 2 раза) - у 16 детей. Продолжительность курса составила 7 дней. Выбор антибактериальной терапии (метронидазол или фуразолидон) основывался на анамнестических данных: если пациент ранее уже получал лечение препаратами метронидазола, то с учетом высокой вероятности резистентности к нему НР назначался фуразолидон.
Группу сравнения составили 130 детей того же возраста с НР-ассоциированными заболеваниями (ЯБ и ГД), получавшие другие эрадикационные схемы: 75 детей - де-нол + амоксициллин + трихопол; 22 ребенка - омепразол (гастрозол в дозе 1 мг/кг/сут. в два приема) + амоксициллин + трихопол; 12 детей -ранитидин (6-8 мг/кг/сут. в два приема) + де-нол + амоксициллин + трихопол; 21 ребенок - омепразол + де-нол + амоксициллин + трихопол. Препараты назначались в одинаковых дозах, продолжительность курсов во всех случаях составила 7 дней.
Во время проведения терапии оценивалась динамика жалоб пациентов, а также возникновение побочных реакций. Контроль эрадикации проводился через 4-6 недель после окончания лечения и включал ЭГДС со взятием трех биоптатов (один - из антрального отдела, два - из тела желудка) и последующей оценкой в них уреазной активности с помощью Хелпил-теста и гистологического исследования. Эрадикация считалась достигнутой при отрицательном результате двух методов во всех биоптатах.
Результаты исследования сравнительной эффективности этих схем представлены на графике 1. В соответствии с положениями Маастрихтского консенсуса схема считается эффективной, если при ее назначении эрадикация достигается более чем в 80%. Этим требованиям, согласно полученным данным, удовлетворяет лишь одна схема - на основе кваматела (К+Д+А+М), оказавшаяся эффективной у 82% детей. Тройная же терапия на основе де-нола (Д+А+М) была неудачной у большинства детей (60%). Несколько более результативна тройная схема на основе гастрозола (О+А+М) - 70%. Квадротерапия (0+Д+А+М) была чуть эффективнее (76%), но даже она не превысила результат первой схемы.
В чем причина столь низкой эффективности? Ведь аналогичные схемы, прошедшие многочисленные рандомизированные контролируемые исследования в западных странах, достигают эрадикации НР более чем у 90% больных [5, 6]. Однако в развивающихся странах, так же как и в нашем исследовании, результативность этих же схем значительно ниже. Возможной причиной может быть недостаточная иммунологическая активность, обусловленная как возрастом, так и дополнительными неблагоприятными факторами, столь многочисленными в нашем обществе. Основной же причиной низкой эффективности традиционных эрадикационных схем, особенно тройных, является растущая резистентность НР к большинству используемых антибиотиков, прежде всего к метронидазолу, а также макролидам [7, 8]. Возможный путь преодоления этой резистентности - использование других антибиотиков, в частности, нитрофуранов, которые в зарубежных исследованиях оказались достаточно эффективными [9].
Учитывая вероятное формирование резистентности к метронидазолу у пациентов, получавших его ранее, мы заменили клион на фуразолидон в схеме на основе кваматела (график 2). Эффективность этой схемы (К+Д+А+Ф) оказалась ниже первой, что, возможно, связано с полирезистентностью или особенностью местных штаммов НР.
Другим способом повышения эффективности терапии, по нашему мнению, является назначение четверных схем уже на первом этапе лечения, поскольку квадротерапия способна преодолеть антибиотикорезистентность НР. Действительно, схемы квадротерапии, согласно полученным нами данным, являются самыми эффективными. Вопреки ожиданиям, четверная схема на основе омепразола (гастрозола) оказалась менее результативной, чем аналогичная на основе Кваматела. Возможно, это объясняется более низкой эффективностью препаратов-генериков омепразола, к которым относится гастрозол, по сравнению с оригинальными ИПП, но, вполне вероятно, высокий процент эрадикации при использовании Кваматела обусловлен свойствами самого препарата - быстродействием и длительностью антисекреторного эффекта, цитопротективными и антиоксидантными свойствами. Этого, к сожалению, нельзя сказать обо всей группе Н2-гистаминоблокаторов, поскольку аналогичная схема с ранитидином (Р+Д+А+М), апробированная нами, по результативности значительно уступала аналогичной схеме с квамателом (график 3).
Таким образом, из всей группы Н2-гистаминоблокаторов только Квамател может быть использован в эрадикационных схемах. По нашему мнению, назначение квадротерапии с Квамателом уже в качестве первой линии вполне оправдано, так как вряд ли следует назначать недостаточно эффективные схемы тройной терапии, если вероятность уничтожения НР при этом заведомо низка, а вслед за этим проводить повторный курс четверной терапии, которая также может иметь более низкую результативность вследствие формирования антибиотикорезистентности. Такой подход существенно повышает стоимость лечения и вероятность побочных реакций. С этих позиций назначение квадротерапии с квамателом как терапии первой линии выглядит гораздо разумнее, так как может с высокой вероятностью обеспечить эрадикацию НР уже на этом этапе. Схема отличается средней стоимостью, которая значительно ниже стоимости оригинальных ИПП.
Анализ динамики клинических симптомов и побочных реакций при использовании Кваматела показал, что болевой синдром, как правило, купируется уже через 2-3 дня, препарат хорошо переносится, а побочные реакции обычно связаны с другими компонентами схемы и встречаются с той же частотой, что и в других комбинациях.
Отличительной особенностью клиона по сравнению с трихополом была относительная редкость тошноты и неприятного привкуса во рту: если при назначении трихопола эти симптомы возникали у 43% детей, то при использовании клиона - лишь у 17,6%. Дети отмечали лишь горький вкус препарата. Ни у одного ребенка не наблюдалось повышения активности АлАТ (при приеме трихопола - у 5% детей). Таким образом, среди препаратов метронидазола клион дает меньше побочных реакций, поэтому он предпочтителен при назначении в эрадикационных схемах.
ЛЕЧЕНИЕ И ПРОФИЛАКТИКА ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНЫХ КРОВОТЕЧЕНИЙ
Желудочно-кишечные кровотечения - самое частое осложнение язвенной болезни. Они возникают у 3-5% страдающих ею детей [10], но могут возникать и как следствие острых язв и эрозий на фоне приема нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), а также в условиях тяжелой гипоксии, после тяжелых травм, особенно черепно-мозговых, на фоне обширных ожогов и сепсиса.
Основные направления терапии желудочно-кишечного кровотечения:
· коррекция гемодинамических расстройств с помощью плазмозаменителей и глюкозо-солевых растворов;
· гемотрансфузии при значительной кровопотере (Ht ниже 30%);
· гемостатическая терапия (введение препаратов кальция, викасола, адроксона и т.д.);
· местный гемостаз при эндоскопии (лазерная и диатермокоагуляция, клипирование);
· антисекреторная терапия.
Учитывая обязательное участие повышенной секреции соляной кислоты в ульцерогенезе независимо от этиологии язвы, антисекреторная терапия является важнейшим, патогенетически оправданным направлением лечения кровоточащих язв. Если все другие средства призваны устранить лишь осложнение как таковое, то антисекреторная терапия с самого начала направлена на лечение причины кровотечения -язвы. В условиях ургентной ситуации важнейшим свойством препарата является быстрота достижения антисекреторного эффекта, оптимально внутривенное введение. Этим требованиям удовлетворяет Квамател для парентерального введения.
Под нашим наблюдением находились 9 детей от 2 до 13 лет (6 мальчиков и 3 девочки) с кровотечениями из язв желудка и двенадцатиперстной кишки. Четверо из них страдали ЯБДК, у пятерых язвы возникли как осложнение НПВП-терапии (у троих) и в результате тяжелых травм (у двоих). Всем детям в условиях отделения реанимации было проведено экстренное эндоскопическое исследование, у троих из девяти применены эндоскопические методы остановки кровотечения (диатермокоагуляция, клипирование). Все дети получали инфузионную и гемостатическую терапию, двоим проводились гемотрансфузии. С момента постановки диагноза всем пациентам внутривенно микроструйно вводили квамател в дозе 2 мг/кг/сут.
В группу сравнения вошли пять детей того же возраста с острыми язвами желудка на фоне политравмы (4 ребенка) и сепсиса (1 ребенок), которые получали терапию в том же объеме, но с целью снижения ацидопептической агрессии в зонд каждые два часа вводили антацид маалокс по 5,0 мл.
В обеих группах ежедневно в течение трех дней проводился контроль рН в извлеченном желудочном соке или 24-часовая рН-метрия на вторые сутки лечения. О рецидиве кровотечения судили по содержимому, оттекающему через зонд. Контрольная ЭГДС через сутки проведена пяти пациентам из 1-й группы и троим из 2-й группы, повторная эндоскопия для оценки рубцевания язвы проведена всем пациентам через две недели.
Результаты исследования представлены на графике 4. У пациентов 1-й группы, получавших инфузии кваматела, рН желудочного содержимого во всех случаях превышала 4 ед. (в среднем - 5,2 ед.), повторных кровотечений не наблюдалось ни в одном случае. Во 2-й группе детей, получавших антациды, рН в среднем составила 2,3 ед., у двоих детей были повторные эпизоды кровотечения, один ребенок умер после повторного кровотечения. Рубцевание язв (красный рубец) было достигнуто у всех детей 1-й группы через две недели и у четырех из пяти пациентов 2-й группы.
Таким образом, назначение кваматела в виде внутривенных инфузий не только позволяет обеспечить своевременную остановку язвенного кровотечения, но и является надежным методом предотвращения рецидивов кровотечения. По нашему мнению, инфузии кваматела в критических состояниях (тяжелая гипоксия, ожоги, травмы, сепсис и т.д.) показаны и с целью профилактики стрессовых язв. Показанием к его назначению может быть снижение рН желудочного содержимого, полученного через зонд, ниже 2,0 ед.
ЛЕЧЕНИЕ ОСТРОГО И ХРОНИЧЕСКОГО ПАНКРЕАТИТА
Панкреатиты у детей перестали быть редкостью и диагностируются у 12-17% пациентов гастроэнтерологических стационаров [11]. Чаще это так называемые «реактивные» панкреатиты, развившиеся вторично на фоне гастродуоденальной, или билиарной, патологии, реже - острые панкреатиты на фоне вирусных или бактериальных инфекций, еще реже -хронические панкреатиты на фоне билиарной патологии, пищевой аллергии, нарушений липидного обмена и т.д.
Особенностью панкреатитов у детей являются их благоприятное течение, преимущественно интерстициальные формы, редкость осложнений. Однако это не означает, что такие панкреатиты не требуют лечения. Одно из основных направлений терапии панкреатитов в остром периоде - блокада желудочной секреции, что обеспечивает функциональный покой поджелудочной железе через секретиновый механизм регуляции путем уменьшения объема панкреатической секреции [12, 13]. Препаратами выбора в такой ситуации являются Н2-гистаминоблокаторы, а среди них - препарат 3-го поколения квамател.
Под нашим наблюдением находились 12 детей в возрасте от б до 15 лет с различными вариантами панкреатита: четверо - с острым интерстициаль-ным, шестеро - с реактивным на фоне хронического дуоденита, двое - с хроническим на фоне хронического холецистита и пищевой аллергии. У троих детей при поступлении отмечались высокие показатели амилаземии, повышение температуры, повторные рвоты, упорный болевой синдром, что позволило говорить о тяжелой форме острого панкреатита. У 11 детей боли носили тупой, непостоянный характер, нередко беспокоила тошнота, изредка - рвота, тяжесть в эпигастрии, метеоризм, повышение амилазы в крови и моче было непостоянным, что позволило диагностировать легкую форму панкреатита. При ультрасонографии у всех пациентов поджелудочная железа была увеличена в размерах, гипоэхогенна, иногда с гиперэхогенными включениями, у одного ребенка обнаружена псевдокиста в области хвоста поджелудочной железы, у одного - расширение Вирсунгова протока.
Лечение всех пациентов включало строгую диету, назначение анальгетиков и спазмолитиков, панкреатических ферментов и Кваматела. Детям с тяжелой формой болезни препарат вводили в виде внутривенных инфузий два раза в день из расчета 2 мг/кг/сут., при легкой форме - в таблетках в дозе 1-2 мг/кг/сут. в два приема (в 8 и 20 час.). При внутривенном введении препарата купирование болевого и диспепсического синдромов было достигнуто в течение первых двух суток, уровень амилазы снизился через 5-7 суток. При пероральном приеме уменьшение болей в среднем наблюдалось на третьи сутки, полное исчезновение - к седьмым суткам, диспепсические расстройства купированы к 3-4-м суткам, уровень амилазы нормализовался на 3-5-й день.
Несмотря на улучшение клинических симптомов, пероральный прием Кваматела был продолжен до двух недель - к этому времени у всех детей достигнуто уменьшение размеров поджелудочной железы. Затем в течение недели дети получали половинную дозу Кваматела, что позволяло избежать развития «синдрома отмены» препарата. Каких-либо побочных реакций не наблюдалось ни у одного из детей.
Таким образом, Квамател может быть использован как эффективный базисный препарат в лечении острой фазы панкреатитов у детей.
ВЫВОДЫ
Подводя итог проведенному исследованию, можно сделать следующие выводы:
1. Квамател эффективен в схемах эрадикационной терапии Helicobacter pylori-ассоциированных заболеваний и предпочтителен в качестве компонента терапии первой линии в сочетании с де-нолом, амоксициллином и клионом.
2. Квамател является препаратом выбора для лечения и профилактики желудочно-кишечных кровотечений в виде микроструйных внутривенных инфузий в дозе 2мг/кг/сут.
3. Квамател - базисный препарат в лечении острой фазы панкреатита; при тяжелой форме предпочтительно внутривенное его введение, при легкой -пероральный прием.
Показаниями к назначению Кваматела в педиатрической практике могут быть и другие заболевания:
· язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки;
· хронические гастродуодениты, ассоциированные с НР;
· гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь с эзофагитом;
· панкреатиты;
· синдром Золлингера-Эллисона;
· желудочно-кишечные кровотечения.
Литература
1. Пайков В.Л. Фармакотерапия в детской гастроэнтерологии. - СПб.: Лань, 1998, 190 с.
2. Запруднов A.M. Лекарственные средства в детской гастроэнтерологии. - М., 1996, 123 с.
3. Белоусова Е.А. Блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов в гастроэнтерологии. - Гедеон Рихтер в СНГ, 2000, № 3, с. 14-17.
4. Хомерики С.Г., Хомерики Н.М. Фамотидин против окислительного стресса при некоторых заболеваниях пищеварительной системы. - Гедеон Рихтер в СНГ, 2000, № 3, с. 19-23.
5. Houben M.H.M.G., van de Beek D., Hensen E.F., et al. A systematic review of Helicobacter pylori eradication therapy - the impact of antimicrobial resistance on eradication rates. Aliment Pharmacol Ther 1999; 13:1047-56.
6. SungJ.J. Y. Where are we with current therapy? Helicobacter 2000; 5 Suppl 1:517-23.
7. Broutet N., Tchamgoue S., Pereira E., Megraud F. Risk factors for failure of Helicobacter pylori eradication therapy. In Helicobacter pylori. Basic mechanism to clinical cure. Boston-London: Dordrecht; 2000. P. 601-7.
8. Glupczynski Y., Megraud F., Andersen L.P., Lopez-Brea M. Antibiotic susceptibility of H.pylori in Europe in 1998: results of the third multicentre study. Gut 1999; 45, Suppl 3: A3.
9. Gisbert J.P., Boixeda D., Bermejo F., Garcia A.I., et al. Re-treatment after H.pylori eradication failure: which therapy is better? Gut 1998; 43 Suppl 2: A87.
10. Голъбиц С.В. Особенности течения язвенной болезни двенадцатиперстной кишки у детей, подростков и лиц молодого возраста // Автореф. дисс. канд. наук. - СПб., 1997.
11. Филимонов P.M. Подростковая гастроэнтерология. - М.: Медицина, 1990, 285с.
12. Костюченко А.Л., Филин В.И. Неотложная панкреатология. - СПб., 2000, 476 с.
13. Пальцев А.И. Хронический панкреатит. - Новосибирск, 2000, 106 с.
© Copyright AMA Ltd. 2004.
Таким образом, более высокая эффективность и продолжительность действия при минимуме побочных реакций делает фамотидин препаратом выбора при назначении антисекреторной терапии у детей.
Традиционные показания к назначению фамотидина у детей: язвенная болезнь желудка или двенадцатиперстной кишки, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь с эзофагитом 2-3-й степени, синдром Золлингера-Эллисона, желудочно-кишечные кровотечения [1]. Однако учитывая ведущую этиологическую роль инфекции Helicobacter pylori (HP) в развитии гастродуоденальной патологии, акценты в ее лечении сместились в сторону антихеликобактерной терапии. В эрадикационных схемах в качестве антисекреторного компонента обычно назначают ингибиторы протонной помпы (ИПП), однако применение этих препаратов у детей ограничено рамками возраста (до 12 лет) и требует дальнейшего изучения.
ТАБЛИЦА
Сравнительная характеристика Н2-гистаминоблокаторов
| Показатель | Препарат | ||||
| Циметидин | Ранитидин | Фамотидин | Низатидин | Роксатидин | |
| Эквивалентные дозы (мг) | 800 | 300 | 40 | 300 | 150 |
| Степень угнетения продукции HCl за 24 часа (%) |
40-60 | 70 | 90 | 70-80 | 60-70 |
| Длительность угнетения ночной базальной секреции (час.) |
2-5 | 8-10 | 10-12 | 10-12 | 12-16 |
| Влияние на уровень гастрина в сыворотке крови |
повышает | повышает | не меняет | не меняет | не меняет |
| Частота побочных эффектов (%) | 3,2 | 2,7 | 1,3 | редко | редко |
Включение фамотидина в схемы эрадикации привлекательно в силу ряда позиций. Во-первых, антисекреторный эффект фамотидина и по продолжительности, и по эффективности сравним с ИПП. Во-вторых, препарат обладает цитопротективными свойствами - способностью усиливать синтез простагландинов, регенерацию эпителия, а также антиоксидантным действием [4].
Неясными остаются пути профилактики желудочно-кишечных кровотечений в ургентных ситуациях. Не изучены возможности применения фамотидина и при лечении панкреатитов у детей, хотя известно, что блокада желудочной секреции - один из наиболее эффективных механизмов подавления секреторной активности поджелудочной железы. В связи с этим целью данной работы явилось изучение эффективности препарата фамотидина кваматела в лечении кислотозависимых заболеваний у детей.
ЛЕЧЕНИЕ НР-АССОЦИИРОВАННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ
Под нашим наблюдением находились 33 ребенка в возрасте от 7 до 16 лет. У 15 из них при эндоскопическом исследовании диагностирована язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки (ЯБДК), у 18 детей - хронический активный гастродуоденит (ГД). Во всех случаях методом уреазного Хелпил-теста и гистологически был обнаружен НР. В связи с этим всем пациентам данной группы была назначена эрадикационная терапия, которая включала в качестве антисекреторного компонента Квамател в дозе 2 мг/кг/сут. в два приема (не более 40 мг 2 раза) - в 8 и 20 час., де-нол по 1 таблетке 3-4 раза в день в зависимости от возраста, амоксициллин из расчета 50 мг/кг/сут. в два приема - после завтрака и ужина (не более 1000 мг 2 раза) и один из двух препаратов: метронидазол (клион) в дозе 20 мг/кг/сут. в два приема - после завтрака и ужина (не более 500 мг 2 раза) -у 17 детей или фуразолидон в дозе 10 мг/кг/сут. в два приема - после завтрака и ужина (не более 250 мг 2 раза) - у 16 детей. Продолжительность курса составила 7 дней. Выбор антибактериальной терапии (метронидазол или фуразолидон) основывался на анамнестических данных: если пациент ранее уже получал лечение препаратами метронидазола, то с учетом высокой вероятности резистентности к нему НР назначался фуразолидон.
Группу сравнения составили 130 детей того же возраста с НР-ассоциированными заболеваниями (ЯБ и ГД), получавшие другие эрадикационные схемы: 75 детей - де-нол + амоксициллин + трихопол; 22 ребенка - омепразол (гастрозол в дозе 1 мг/кг/сут. в два приема) + амоксициллин + трихопол; 12 детей -ранитидин (6-8 мг/кг/сут. в два приема) + де-нол + амоксициллин + трихопол; 21 ребенок - омепразол + де-нол + амоксициллин + трихопол. Препараты назначались в одинаковых дозах, продолжительность курсов во всех случаях составила 7 дней.
Во время проведения терапии оценивалась динамика жалоб пациентов, а также возникновение побочных реакций. Контроль эрадикации проводился через 4-6 недель после окончания лечения и включал ЭГДС со взятием трех биоптатов (один - из антрального отдела, два - из тела желудка) и последующей оценкой в них уреазной активности с помощью Хелпил-теста и гистологического исследования. Эрадикация считалась достигнутой при отрицательном результате двух методов во всех биоптатах.
Результаты исследования сравнительной эффективности этих схем представлены на графике 1. В соответствии с положениями Маастрихтского консенсуса схема считается эффективной, если при ее назначении эрадикация достигается более чем в 80%. Этим требованиям, согласно полученным данным, удовлетворяет лишь одна схема - на основе кваматела (К+Д+А+М), оказавшаяся эффективной у 82% детей. Тройная же терапия на основе де-нола (Д+А+М) была неудачной у большинства детей (60%). Несколько более результативна тройная схема на основе гастрозола (О+А+М) - 70%. Квадротерапия (0+Д+А+М) была чуть эффективнее (76%), но даже она не превысила результат первой схемы.
В чем причина столь низкой эффективности? Ведь аналогичные схемы, прошедшие многочисленные рандомизированные контролируемые исследования в западных странах, достигают эрадикации НР более чем у 90% больных [5, 6]. Однако в развивающихся странах, так же как и в нашем исследовании, результативность этих же схем значительно ниже. Возможной причиной может быть недостаточная иммунологическая активность, обусловленная как возрастом, так и дополнительными неблагоприятными факторами, столь многочисленными в нашем обществе. Основной же причиной низкой эффективности традиционных эрадикационных схем, особенно тройных, является растущая резистентность НР к большинству используемых антибиотиков, прежде всего к метронидазолу, а также макролидам [7, 8]. Возможный путь преодоления этой резистентности - использование других антибиотиков, в частности, нитрофуранов, которые в зарубежных исследованиях оказались достаточно эффективными [9].
Учитывая вероятное формирование резистентности к метронидазолу у пациентов, получавших его ранее, мы заменили клион на фуразолидон в схеме на основе кваматела (график 2). Эффективность этой схемы (К+Д+А+Ф) оказалась ниже первой, что, возможно, связано с полирезистентностью или особенностью местных штаммов НР.
Другим способом повышения эффективности терапии, по нашему мнению, является назначение четверных схем уже на первом этапе лечения, поскольку квадротерапия способна преодолеть антибиотикорезистентность НР. Действительно, схемы квадротерапии, согласно полученным нами данным, являются самыми эффективными. Вопреки ожиданиям, четверная схема на основе омепразола (гастрозола) оказалась менее результативной, чем аналогичная на основе Кваматела. Возможно, это объясняется более низкой эффективностью препаратов-генериков омепразола, к которым относится гастрозол, по сравнению с оригинальными ИПП, но, вполне вероятно, высокий процент эрадикации при использовании Кваматела обусловлен свойствами самого препарата - быстродействием и длительностью антисекреторного эффекта, цитопротективными и антиоксидантными свойствами. Этого, к сожалению, нельзя сказать обо всей группе Н2-гистаминоблокаторов, поскольку аналогичная схема с ранитидином (Р+Д+А+М), апробированная нами, по результативности значительно уступала аналогичной схеме с квамателом (график 3).
Таким образом, из всей группы Н2-гистаминоблокаторов только Квамател может быть использован в эрадикационных схемах. По нашему мнению, назначение квадротерапии с Квамателом уже в качестве первой линии вполне оправдано, так как вряд ли следует назначать недостаточно эффективные схемы тройной терапии, если вероятность уничтожения НР при этом заведомо низка, а вслед за этим проводить повторный курс четверной терапии, которая также может иметь более низкую результативность вследствие формирования антибиотикорезистентности. Такой подход существенно повышает стоимость лечения и вероятность побочных реакций. С этих позиций назначение квадротерапии с квамателом как терапии первой линии выглядит гораздо разумнее, так как может с высокой вероятностью обеспечить эрадикацию НР уже на этом этапе. Схема отличается средней стоимостью, которая значительно ниже стоимости оригинальных ИПП.
Анализ динамики клинических симптомов и побочных реакций при использовании Кваматела показал, что болевой синдром, как правило, купируется уже через 2-3 дня, препарат хорошо переносится, а побочные реакции обычно связаны с другими компонентами схемы и встречаются с той же частотой, что и в других комбинациях.
Отличительной особенностью клиона по сравнению с трихополом была относительная редкость тошноты и неприятного привкуса во рту: если при назначении трихопола эти симптомы возникали у 43% детей, то при использовании клиона - лишь у 17,6%. Дети отмечали лишь горький вкус препарата. Ни у одного ребенка не наблюдалось повышения активности АлАТ (при приеме трихопола - у 5% детей). Таким образом, среди препаратов метронидазола клион дает меньше побочных реакций, поэтому он предпочтителен при назначении в эрадикационных схемах.
ЛЕЧЕНИЕ И ПРОФИЛАКТИКА ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНЫХ КРОВОТЕЧЕНИЙ
Желудочно-кишечные кровотечения - самое частое осложнение язвенной болезни. Они возникают у 3-5% страдающих ею детей [10], но могут возникать и как следствие острых язв и эрозий на фоне приема нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), а также в условиях тяжелой гипоксии, после тяжелых травм, особенно черепно-мозговых, на фоне обширных ожогов и сепсиса.
Основные направления терапии желудочно-кишечного кровотечения:
· коррекция гемодинамических расстройств с помощью плазмозаменителей и глюкозо-солевых растворов;
· гемотрансфузии при значительной кровопотере (Ht ниже 30%);
· гемостатическая терапия (введение препаратов кальция, викасола, адроксона и т.д.);
· местный гемостаз при эндоскопии (лазерная и диатермокоагуляция, клипирование);
· антисекреторная терапия.
Учитывая обязательное участие повышенной секреции соляной кислоты в ульцерогенезе независимо от этиологии язвы, антисекреторная терапия является важнейшим, патогенетически оправданным направлением лечения кровоточащих язв. Если все другие средства призваны устранить лишь осложнение как таковое, то антисекреторная терапия с самого начала направлена на лечение причины кровотечения -язвы. В условиях ургентной ситуации важнейшим свойством препарата является быстрота достижения антисекреторного эффекта, оптимально внутривенное введение. Этим требованиям удовлетворяет Квамател для парентерального введения.
Под нашим наблюдением находились 9 детей от 2 до 13 лет (6 мальчиков и 3 девочки) с кровотечениями из язв желудка и двенадцатиперстной кишки. Четверо из них страдали ЯБДК, у пятерых язвы возникли как осложнение НПВП-терапии (у троих) и в результате тяжелых травм (у двоих). Всем детям в условиях отделения реанимации было проведено экстренное эндоскопическое исследование, у троих из девяти применены эндоскопические методы остановки кровотечения (диатермокоагуляция, клипирование). Все дети получали инфузионную и гемостатическую терапию, двоим проводились гемотрансфузии. С момента постановки диагноза всем пациентам внутривенно микроструйно вводили квамател в дозе 2 мг/кг/сут.
В группу сравнения вошли пять детей того же возраста с острыми язвами желудка на фоне политравмы (4 ребенка) и сепсиса (1 ребенок), которые получали терапию в том же объеме, но с целью снижения ацидопептической агрессии в зонд каждые два часа вводили антацид маалокс по 5,0 мл.
В обеих группах ежедневно в течение трех дней проводился контроль рН в извлеченном желудочном соке или 24-часовая рН-метрия на вторые сутки лечения. О рецидиве кровотечения судили по содержимому, оттекающему через зонд. Контрольная ЭГДС через сутки проведена пяти пациентам из 1-й группы и троим из 2-й группы, повторная эндоскопия для оценки рубцевания язвы проведена всем пациентам через две недели.
Результаты исследования представлены на графике 4. У пациентов 1-й группы, получавших инфузии кваматела, рН желудочного содержимого во всех случаях превышала 4 ед. (в среднем - 5,2 ед.), повторных кровотечений не наблюдалось ни в одном случае. Во 2-й группе детей, получавших антациды, рН в среднем составила 2,3 ед., у двоих детей были повторные эпизоды кровотечения, один ребенок умер после повторного кровотечения. Рубцевание язв (красный рубец) было достигнуто у всех детей 1-й группы через две недели и у четырех из пяти пациентов 2-й группы.
Таким образом, назначение кваматела в виде внутривенных инфузий не только позволяет обеспечить своевременную остановку язвенного кровотечения, но и является надежным методом предотвращения рецидивов кровотечения. По нашему мнению, инфузии кваматела в критических состояниях (тяжелая гипоксия, ожоги, травмы, сепсис и т.д.) показаны и с целью профилактики стрессовых язв. Показанием к его назначению может быть снижение рН желудочного содержимого, полученного через зонд, ниже 2,0 ед.
ЛЕЧЕНИЕ ОСТРОГО И ХРОНИЧЕСКОГО ПАНКРЕАТИТА
Панкреатиты у детей перестали быть редкостью и диагностируются у 12-17% пациентов гастроэнтерологических стационаров [11]. Чаще это так называемые «реактивные» панкреатиты, развившиеся вторично на фоне гастродуоденальной, или билиарной, патологии, реже - острые панкреатиты на фоне вирусных или бактериальных инфекций, еще реже -хронические панкреатиты на фоне билиарной патологии, пищевой аллергии, нарушений липидного обмена и т.д.
Особенностью панкреатитов у детей являются их благоприятное течение, преимущественно интерстициальные формы, редкость осложнений. Однако это не означает, что такие панкреатиты не требуют лечения. Одно из основных направлений терапии панкреатитов в остром периоде - блокада желудочной секреции, что обеспечивает функциональный покой поджелудочной железе через секретиновый механизм регуляции путем уменьшения объема панкреатической секреции [12, 13]. Препаратами выбора в такой ситуации являются Н2-гистаминоблокаторы, а среди них - препарат 3-го поколения квамател.
Под нашим наблюдением находились 12 детей в возрасте от б до 15 лет с различными вариантами панкреатита: четверо - с острым интерстициаль-ным, шестеро - с реактивным на фоне хронического дуоденита, двое - с хроническим на фоне хронического холецистита и пищевой аллергии. У троих детей при поступлении отмечались высокие показатели амилаземии, повышение температуры, повторные рвоты, упорный болевой синдром, что позволило говорить о тяжелой форме острого панкреатита. У 11 детей боли носили тупой, непостоянный характер, нередко беспокоила тошнота, изредка - рвота, тяжесть в эпигастрии, метеоризм, повышение амилазы в крови и моче было непостоянным, что позволило диагностировать легкую форму панкреатита. При ультрасонографии у всех пациентов поджелудочная железа была увеличена в размерах, гипоэхогенна, иногда с гиперэхогенными включениями, у одного ребенка обнаружена псевдокиста в области хвоста поджелудочной железы, у одного - расширение Вирсунгова протока.
Лечение всех пациентов включало строгую диету, назначение анальгетиков и спазмолитиков, панкреатических ферментов и Кваматела. Детям с тяжелой формой болезни препарат вводили в виде внутривенных инфузий два раза в день из расчета 2 мг/кг/сут., при легкой форме - в таблетках в дозе 1-2 мг/кг/сут. в два приема (в 8 и 20 час.). При внутривенном введении препарата купирование болевого и диспепсического синдромов было достигнуто в течение первых двух суток, уровень амилазы снизился через 5-7 суток. При пероральном приеме уменьшение болей в среднем наблюдалось на третьи сутки, полное исчезновение - к седьмым суткам, диспепсические расстройства купированы к 3-4-м суткам, уровень амилазы нормализовался на 3-5-й день.
Несмотря на улучшение клинических симптомов, пероральный прием Кваматела был продолжен до двух недель - к этому времени у всех детей достигнуто уменьшение размеров поджелудочной железы. Затем в течение недели дети получали половинную дозу Кваматела, что позволяло избежать развития «синдрома отмены» препарата. Каких-либо побочных реакций не наблюдалось ни у одного из детей.
Таким образом, Квамател может быть использован как эффективный базисный препарат в лечении острой фазы панкреатитов у детей.
ВЫВОДЫ
Подводя итог проведенному исследованию, можно сделать следующие выводы:
1. Квамател эффективен в схемах эрадикационной терапии Helicobacter pylori-ассоциированных заболеваний и предпочтителен в качестве компонента терапии первой линии в сочетании с де-нолом, амоксициллином и клионом.
2. Квамател является препаратом выбора для лечения и профилактики желудочно-кишечных кровотечений в виде микроструйных внутривенных инфузий в дозе 2мг/кг/сут.
3. Квамател - базисный препарат в лечении острой фазы панкреатита; при тяжелой форме предпочтительно внутривенное его введение, при легкой -пероральный прием.
Показаниями к назначению Кваматела в педиатрической практике могут быть и другие заболевания:
· язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки;
· хронические гастродуодениты, ассоциированные с НР;
· гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь с эзофагитом;
· панкреатиты;
· синдром Золлингера-Эллисона;
· желудочно-кишечные кровотечения.
Литература
1. Пайков В.Л. Фармакотерапия в детской гастроэнтерологии. - СПб.: Лань, 1998, 190 с.
2. Запруднов A.M. Лекарственные средства в детской гастроэнтерологии. - М., 1996, 123 с.
3. Белоусова Е.А. Блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов в гастроэнтерологии. - Гедеон Рихтер в СНГ, 2000, № 3, с. 14-17.
4. Хомерики С.Г., Хомерики Н.М. Фамотидин против окислительного стресса при некоторых заболеваниях пищеварительной системы. - Гедеон Рихтер в СНГ, 2000, № 3, с. 19-23.
5. Houben M.H.M.G., van de Beek D., Hensen E.F., et al. A systematic review of Helicobacter pylori eradication therapy - the impact of antimicrobial resistance on eradication rates. Aliment Pharmacol Ther 1999; 13:1047-56.
6. SungJ.J. Y. Where are we with current therapy? Helicobacter 2000; 5 Suppl 1:517-23.
7. Broutet N., Tchamgoue S., Pereira E., Megraud F. Risk factors for failure of Helicobacter pylori eradication therapy. In Helicobacter pylori. Basic mechanism to clinical cure. Boston-London: Dordrecht; 2000. P. 601-7.
8. Glupczynski Y., Megraud F., Andersen L.P., Lopez-Brea M. Antibiotic susceptibility of H.pylori in Europe in 1998: results of the third multicentre study. Gut 1999; 45, Suppl 3: A3.
9. Gisbert J.P., Boixeda D., Bermejo F., Garcia A.I., et al. Re-treatment after H.pylori eradication failure: which therapy is better? Gut 1998; 43 Suppl 2: A87.
10. Голъбиц С.В. Особенности течения язвенной болезни двенадцатиперстной кишки у детей, подростков и лиц молодого возраста // Автореф. дисс. канд. наук. - СПб., 1997.
11. Филимонов P.M. Подростковая гастроэнтерология. - М.: Медицина, 1990, 285с.
12. Костюченко А.Л., Филин В.И. Неотложная панкреатология. - СПб., 2000, 476 с.
13. Пальцев А.И. Хронический панкреатит. - Новосибирск, 2000, 106 с.
© Copyright AMA Ltd. 2004.