Диагностическое и прогностическое значение определения пепсиногена 1 и 2 и гастрина-17 в сыворотке крови у детей
Игуменова Е.Л., Корниенко Е.А., Лобода Т.Б., Мессарош В.Г., Антонов П.В.
Санкт-Петербургская Государственная педиатрическая медицинская академия
Инфекция Helicobacter pylori (НР) является одной из ведущих причин развития хронических заболеваний желудка и двенадцатиперстной кишки, у детей она обычно манифестирует в виде хронического гастрита, реже – язвенной болезни. Однако со временем хроническое воспаление, которое возникает в слизистой оболочке желудка (СОЖ) в ответ на инфицирование НР, может привести к развитию атрофии, кишечной метаплазии, дисплазии и финишировать раком желудка. Эта цепь событий требует времени, измеряясь годами и десятилетиями, поэтому традиционно считается, что проблема рака желудка касается преимущественно людей пожилого возраста. Но как показали многочисленные работы отечественных педиатров, инфицирование НР в России происходит уже в детском возрасте, а уровень инфицированности к 13-15 годам полностью соответствует таковому у взрослых и составляет примерно 75% [1,2]. Вопрос о том, когда формируются предпосылки для дальнейшего канцерогенного каскада, какие факторы могут оказывать влияние на этот процесс и как оценить степень риска на более ранних стадиях, на сегодня остается открытым. Предшествующие исследования, проведенные нами, показали, что по мере нарастания длительности НР-инфекции, у детей происходит прогрессирование гастрита как по распространенности, так и по тяжести. С возрастом увеличивается доля эрозивно-язвенных поражений гастродуоденальной зоны и, в то же время, гастрит из антрального становится распространенным, вовлекая тело и фундальный отдел желудка. Скорость антрокардиальной экспансии при наличии НР почти в 2 раза превышает таковую в отсутствии микроба и составляет 2,5% в год для неинфицированных и 5,3% в год для НР-инфицированных больных [3]. Вопреки общепринятым представлениям оказалось, что атрофические изменения СОЖ не являются редкостью в детском возрасте, их обнаруживают в антральном отделе у 29% подростков, в теле желудка – у 14%, кишечная метаплазия наблюдается реже - у 4% больных [3].
До настоящего времени атрофия и кишечная метаплазия, как предикторы возможной малигнизации, диагностировались только с помощью эндоскопии и морфологического исследования биоптатов. Не умаляя значимости этих базовых методов диагностики, следует отметить, однако, что поскольку вышеуказанные изменения первоначально появляются в виде очаговых, мультифокальных, малые размеры биоптатов, взятых во время эндоскопии, не могут дать полного представления о состоянии всей СОЖ. В начале 1980-х годов американский гастроэнтеролог M.Samloff [4] предложил серологическое определение пепсиногена, проэнзима пепсинов, как простой неинвазивный метод оценки желудочной секреции. Им была показана тесная корреляция между уровнем сывороточного пепсиногена и тяжестью поражения СОЖ, подтвержденной морфологически, что позволило рассматривать сывороточный пепсиноген в качестве маркера атрофии СОЖ [5,6]. Пепсиноген, секретируемый в желудке, можно подразделить на 2 группы в соответствии с иммунологическими свойствами: пепсиноген 1 (ПГ1) и пепсиноген 2 (ПГ2). ПГ1 вырабатывается исключительно главными клетками клетками дна и тела желудка, в то время как ПГ2 секретируется муцинообразующими клетками желез всех отделов желудка, а также дуоденальных Бруннеровых желез. Поэтому исследование уровня ПГ1 дает информацию о состоянии желез тела и фундального отдела желудка, а ПГ2 всех отделов желудка, их соотношение ПГ1/ПГ2 также может отражать функциональный статус желудка.
Гастрин по сути неоднороден и включает карбоксиамидированные гастрины –71, -52, -34, -17, -14, и –6. Они циркулируют в крови в сульфатированной и несульфатированной формах. Основными циркулирующими формами являются гастрин –17 (Г17) и гастрин-34 (состоящие соответственно из 17 и 34 аминокислот). В СОЖ антрального отдела гастрин представлен на 90% в виде Г-17, а Г-34, в основном, образуется в тонкой кишке. Именно Г-17, являясь основным регулирующим продукцию НСl гормоном, с одной стороны, может меняться в зависимости от уровня желудочной секреции (повышаться при ее снижении и снижаться при повышении), с другой – косвенно отражает функциональные возможности антрального отдела [7]. Если базальный уровень Г-17, в основном, зависит от секреции НСl, то постпрандиальный в большей степени указывает на морфологическое состояние СОЖ в антральном отделе.
Серологические маркеры изменений СОЖ (ПГ1, ПГ2, Г-17) были изучены у взрослых пациентов, в целом ряде работ [8,9] показаны их высокая информативность и прогностическая значимость. У детей исследования касались, в основном, пепсиногена 1 в моче, как фактора риска развития язвенной болезни [10,11]. В недавно опубликованной работе N.Kalach et al. (2004) показано достоверное повышение секреции ПГ1 и особенно ПГ2 у детей при НР-ассоциированных гастритах [12]. Однако взаимосвязь уровня ПГ и Г-17 с морфологическими изменениями СОЖ у детей в популяции с высоким уровнем инфицированности НР не изучалась. В России, где НР-ассоциированные гастродуоденальные заболевания развиваются в раннем возрасте, особенно важным представляется поиск новых возможностей прогнозирования их течения. Благодаря своей неинвазивности, изучение серологических биомаркеров морфологического состояния СОЖ выглядит наиболее привлекательным у детей. Целью данной работы была оценка уровня ПГ1, ПГ2 и Г-17 у детей с НР-ассоциированными гастродуоденальными заболеваниями с учетом характера патологии, наследственной отягощенности и сопоставление этих данных с морфологическими изменениями СОЖ. и показателями кислотообразующей функции желудка.
Материал и методы:
Мы обследовали 37 детей в возрасте от 9 до 17 лет (средний возраст – 14, 2 г), 21 мальчик и 16 девочек, с НР-ассоциированными гастродуоденальными заболеваниями. Для диагностики НР-инфекции всем пациентам проводили ФЭГДС, быстрый уреазный тест с биоптатами из антрального отдела и тела желудка, гистологическое исследование биоптатов из этих же отделов и дыхательный Хелик-тест. Исследовали также уровень анти-НР-IgG методом ИФА с помощью входящего в GastroPanel BIOHIT (Финляндия) диагностического набора, положительным считали рекомендованный фирмой-производителем уровень выше 38 у.е. Пациент считался инфицированным при положительном результате 2 методов. Эндоскопически у 12 пациентов диагностирована язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки (ЯБДК), у 25 – хронический гастрит (ХГ), во всех случаях это был распространенный гастрит с преимущественным поражением антрального отдела.
С учетом наследственной отягощенности дети были разделены на 3 группы: 1 составили 12 человек, ближайшие родственники которых страдали ЯБДК, 2 - 10 детей, в семьях которых были случаи рака желудка, 3 группа – группа сравнения, включала 15 больных с неотягощенным семейным анамнезом по ЯБДК и раку желудка. Среди пациентов 1 группы ЯБДК диагностирована у 6 (50%), во 2 группе НР-инфекция проявлялась только хроническим гастритом. В 3 группу были намеренно включены 6 детей с ЯБДК (эквивалентно 1 группе) и 9 больных хроническим гастритом.
Оценка желудочной секреции проводилась 2 методами: гастроимпедансометрии (у всех пациентов) и 24-часовой внутрижелудочной рН-метрии (у 10 пациентов). Морфологическое исследование биоптатов СОЖ антрального отдела и тела желудка проводилось после окраски гематоксилин-эозином и азур-эозином (по Гимзе) с полуколичественной оценкой характера воспалительного инфильтрата по визуально-аналоговой шкале Сиднейской системы [13].
Уровень ПГ1, ПГ2 и Г-17 оценивали с помощью коммерческого набора - GastroPanel BIOHIT (Финляндия) иммуноферментным методом ELISA. Забор крови для исследования ПГ1 и ПГ2 осуществляли утром натощак, а для исследования постпрандильного Г-17 – через 20 мин. после приема белкового напитка, содержащего 10г белка (Biohit Plc., Финляндия). Поскольку в исследование были включены дети старшего возраста, у которых нормальные показатели желудочной секреции находятся на уровне взрослых, при оценке результатов исследования мы принимали за норму предварительно разработанные и рекомендованные нормативы взрослых, а именно: ПГ1 = 40-130 мг/л, постпрандиальный Г-17 = 6–45 пмоль/л. Для суждения о соответствующих морфологических изменениях антрального и фундального отделов желудка мы использовали алгоритм диагностики, рекомендованный фирмой-производителем [14]. Косвенными признаками атрофии СОЖ антрального отдела считали снижение уровня постпрандиального Г-17 ниже 6 пмоль/л. а также повышение соотношения ПГ1/ПГ2 выше 10, тела желудка – снижение ПГ1 ниже 40 мг/л, обоих отделов – снижение ПГ1 и ПГ2 в сочетании со снижением Г-17.
Исследование проводилось у всех пациентов на фоне обострения заболевания, во время исследования и в предшествующие 2 недели больные не получали никаких медикаментозных препаратов.
Статистическая обработка данных проводилась с помощью компьютерной программы “Microsoft Excel-97”, использованы методы дисперсионного и корреляционного анализа, медианной фильтрации.
Результаты:
Уровень ПГ1 имел достаточно широкие колебания во всех рассматриваемых группах больных. При этом у 9 (75%) из 12 больных ЯБДК он был выше верхней границы нормы (выше 130 мг/л), у 12 (48%) детей с ХГ ПГ1 соответствовал норме, у 13 (62%) – был повышен. Средние показатели ПГ1 (табл.1)
Таблица 1
Уровень пепсиногена 1 (ПГ1) при язвенной болезни (ЯБДК) и хроническом гастрите (ХГ) и в зависимости от наследственной отягощенности
в сыворотке крови больных ЯБДК были достоверно выше, чем у пациентов с ХГ и составили соответственно 168,8 +/– 24,1 (151-185) и 126 +/– 39,6 (113-150) мг/л (p<0,05). При этом уровень ПГ1 у больных ЯБДК в группе с отягощенной наследственностью по этому заболеванию (группа 1) мало отличался от такового у больных ЯБДК из группы сравнения (группа 3) – 162,7 +/– 19,3 (144 – 181) мг/л и 174,8 +/– 30 (144-203) мг/л, р>0,05. Средний уровень ПГ1 в целом в 1 и 3 группах также не имел существенных различий (134,7 +/– 42,9 (107-160)мг/л и 141,4 +/– 37,7 (121-161) мг/л, р>0,05). В то же время, у детей 2 группы с отягощенной наследственностью по раку желудка, целиком представленной больными с хроническим гастритом, ПГ1 в крови оказался достоверно ниже, чем в 1 и 3 группах и составил 106,6 +/– 20,4 (92-120) мг/л, р<0,05. При этом он был не только достоверно ниже (р<0,05), чем средние показатели больных ЯБДК всех групп, но и ПГ1 пациентов с ХГ из группы сравнения (136,8 +/– 26,5 (110-163) мг/л). При анализе индивидуальных показателей ПГ1 в сравниваемых группах оказалось, что ПГ1 был повышен у 8 из 12 (67%) пациентов 1 группы, 9 из 15 (60%) детей 3 группы и 4 из 10 (40%) детей 2 группы. Поскольку уровень ПГ1 отражает уровень ферментообразования в теле желудка, а следовательно, и состояния главных желез СОЖ в целом, на основании полученных данных можно сделать заключение о наиболее высокой их функциональной активности у больных ЯБДК. Сопоставление показателей ПГ1 и данных внутрижелудочной 24-часовой рН-метрии и гастроимпедансометрии (ГИМ) дало нам возможность оценить соответствие выработки двух функционально связанных субстратов – HCl и пепсина. При сравнении индивидуальных значений ПГ1 и среднесуточной внутрижелудочной рН, полученной по данным 24-часовой рН-метрии у 10 больных из разных групп, нам не удалось обнаружить корреляции между ними (коэффициент корреляции r = 0,4), что свидетельствует об отсутствии строгого параллелизма в состоянии кислото- и ферментообразования. В то же время, общие тенденции изменения желудочной секреции, полученные при ГИМ, в исследуемых группах были сходны с таковыми в уровне ПГ1. Так, по данным ГИМ, кислотообразующая функция желудка была также с большей частотой повышена при ЯБДК, чем при ХГ: у 11 из12 (89%) больных ЯБДК и 21 из 25 (84%) больных ХГ, но несколько превышала показатели подобного распределения уровня ПГ1.
Больные ЯБДК имели и более высокий уровень ПГ2 в крови (табл.2),
Таблица 2
Уровень пепсиногена 2 (ПГ2) при язвенной болезни (ЯБДК) и хроническом гастрите (ХГ) и в зависимости от наследственной отягощенности
который составил 20,2 +/– 6,5 (16,1-24,3) мг/л, по сравнению с больными ХГ (13,9 +/– 5,1 (11-16,8) мг/л), р<0,05. При этом, аналогично ПГ1, нам не удалось обнаружить различий в уровне ПГ2 у детей с ЯБДК в 1 и 3 группах, их показатели были близкими и составили соответственно 22,5 +/– 5 (16,5-28) мг/л и 21,8 +/– 7,5 (14,5-29,1) мг/л. Средний уровень ПГ2 в целом по 1 и 3 группе также оказался примерно равным: 18,5 +/– 7,16 (14,1-22,8) мг/л и 18,2 +/– 7,46 (14-22,6) мг/л, в то же время у детей 2 группы он был достоверно ниже, чем в 1 и 3 и составил 14,7 +/– 1,46 (13,7-15,7) мг/л (р<0,05). Следует отметить, однако, что достоверных отличий от пациентов с ХГ из 1 и 3 групп при этом не выявлено (р>0,05). Соответствие распределения среднего уровня ПГ1 и ПГ2 в зависимости от нозологии свидетельствует о сходных изменениях желудочной секреции в разных отделах желудка при ЯБДК или ХГ. Примечательно, что наиболее высокий уровень ПГ1 и ПГ2 наблюдался у больных ЯБДК и не имел различий в 1 и 3 группе, то есть, не обязательно зависел от факта наследственной предрасположенности к ней. Учитывая широкие персональные колебания ПГ у пациентов обеих групп, его гиперсекреция скорее является индивидуальной особенностью, которая может предрасполагать к формированию ЯБДК. В то же время, достоверно более низкие средние показатели ПГ1 и ПГ2 у детей с отягощенным по раку желудка семейным анамнезом, могут указывать на возможность более раннего угнетения секреторной функции у этой категории больных. Соотношение ПГ1/ПГ2 (табл.3),
Таблица 3
Соотношение пепсиногена 1 и 2 (ПГ1/ПГ2) при язвенной болезни (ЯБДК) и хроническом гастрите и в зависимости от наследственной отягощенности
которое косвенно свидетельствует о преимущественном поражении того или иного отдела желудка, было несколько выше у больных ЯБДК (9,0 +/– 2,0), чем при ХГ (7,55 +/– 1,6), но недостоверно отличалось от последнего (р>0,05). Достоверные отличия по сравнению с 3 группой были выявлены нами у пациентов 1 группы, у которых ПГ1/ПГ2 было максимальным и составило 9, 3 +/– 2,0 (р<0,05). Наиболее низкое соотношение оказалось у детей 2 группы – 7,0 +/– 1,06, оно был достоверно ниже, чем у больных 1 группы (р<0,05), но не имело достоверных отличий от группы сравнения (7,66 +/– 1,7), р>0,05. Возможно, выявленные тенденции свидетельствуют о большей сохранности тела желудка у больных 1 группы и более вероятной вовлеченности этого отдела у 2.
Средний уровень постпрандиального Г-17 (табл.4)
Таблица 4
Постпрандиальный уровень гастрина-17 (Г-17) при язвенной болезни (ЯБДК) и хроническом гастрите (ХГ) и в зависимости от наследственной отягощенности
был наиболее высок у детей с отягощенной наследственностью по язвенной болезни – 8,06 +/– 5.0 (4,9-11,1) пмоль/л, но из-за широких индивидуальных колебаний недостоверно отличался (р>0,05) от аналогичного показателя 2 (6,8 +/– 1,1 (6.1-7,5) пмоль/л) и 3 (5,2 +/– 1,5 (5,1-5,3) пмоль/л) групп, при этом последние две достоверно отличались друг от друга (р<0,05). При анализе зависимости уровня Г-17 от характера патологии нам не удалось обнаружить статистически значимых различий (р>0,05) между больными ЯБДК (5,9 +/– 2,4 (4,4-7,4) пмоль/л) и ХГ (6,8 +/– 3,3 (5,4-8,2) пмоль/л). Его уровень был снижен у 50% больных ЯБДК и 56% больных ХГ.
Поскольку постпрандиальный Г-17 косвенно свидетельствует о функционально-морфологическом состоянии антрального отдела желудка, при условии инфицирования НР, который, как известно, преимущественно поражает именно этот отдел, снижение Г-17 ниже 6 пмоль/л может расцениваться как признак атрофии антрального отдела. Сопоставление морфологических данных с результатами оценки по GastroPanel показало, что частота выявления атрофии при гистологическом исследовании биоптатов антрального отдела была ниже и составила при ЯБДК 33%, а при ХГ – 23%. Атрофия обоих отделов желудка была выявлена у 1 больного ЯБДК и 1 пациента с ХГ, в том и другом случае морфологические изменения сопровождались снижением уровня ПГ1, ПГ2 и Г-17, то есть совпадали с результатами GastroPanel. Изолированная атрофия тела желудка ни морфологически, ни по данным GastroPanel в нашем исследовании не была выявлена ни у одного пациента, возможно, потому, что подобная локализация патологического процесса не свойственна НР-ассоциированным гастродуоденальным заболеваниям.
Сравнение индивидуальных морфологических данных и уровня Г-17 у каждого больного показали достаточно тесную связь атрофии желез антрального отдела и снижения постпрандиального Г-17 в крови – r = 0,77. Поскольку фиброз стромы может быть первым, более ранним признаком начинающейся атрофии СОЖ у детей, мы сопоставили этот признак с уровнем Г-17, корреляция оказалась еще более высокой и составила 0,88. Сходные тенденции морфологических и серологических признаков атрофии выявлены нами в группах больных с учетом наследственной отягощенности (рис.1).
Рис.1. Частота атрофии в антральном отделе по данным GastroPanel и морфологически в 1, 2 и 3 группах
Пользуясь вышеописанным алгоритмом оценки показателей GastroPanel, наибольшую частоту атрофии антрального отдела мы выявили у больных 2 группы (70%), в 1 и 3 группах ее косвенные признаки обнаружены примерно у половины пациентов (соответственно в 50% и 47%). Гистологически атрофия в антральном отделе также наблюдалась чаще у больных 2 группы (40%), в 1 группе – в 33%, в 3 – в 20%. Таким образом, и морфологические данные, и результаты GastroPanel, свидетельствуют о более высокой вероятности развития атрофии СОЖ у детей с отягощенной наследственностью по раку желудка.
Обсуждение:
Инфекция НР представляет собой медленную хроническую инфекцию, которая обычно приобретается в детском возрасте и приводит к развитию хронического гастрита с последующим риском формирования ЯБДК и рака желудка. Наиболее важным вопросом является прогнозирование и ранняя оценка этого риска. Среди педиатров бытует мнение, что поскольку у детей НР-инфекция широко распространена и зачастую проявляется минимальными клиническими и эндоскопическими изменениями, имеется высокий риск реинфекции, то не имеет смысла проводить дорогостоящее интенсивное лечение, направленное на эрадикацию НР. Но эту проблему следует рассматривать диалектически. Поверхностный гастрит, который появляется у ребенка в ответ на инфицирование НР, является лишь первым этапом развития болезни, которая с годами имеет тенденцию к прогрессированию как по площади поражения, так и по тяжести. Рост частоты ЯБДК у подростков, атрофия (а иногда и кишечная метаплазия), выявляемая при морфологическом исследовании почти у трети детей с НР-ассоциированным гастритом, не позволяют согласиться с благодушным отношением к НР. Рак желудка до сих пор занимает второе место среди причин смерти от злокачественных заболеваний в мире [15]. Именно атрофия и кишечная метаплазия СОЖ, развивающиеся на фоне НР-ассоциированных гастритов, имеют наибольший риск развития рака в дальнейшем [16]. Целым рядом исследователей было показано, что эрадикационная терапия способна прервать патологическую цепь и восстановить СОЖ даже при наличии атрофических изменений в ней [17,18,19]. Умение на ранних этапах диагностировать и прогнозировать течение ХГ может поставить точку в разрешении спорных вопросов и позволит сфокусировать внимание на пациентах наиболее высокого риска развития ЯБДК и рака желудка.
Полученные нами данные подтверждают возможность подобной оценки путем исследования уровня ПГ1, ПГ2 и Г-17 в сыворотке крови у детей. Так у детей с ЯБДК нами были получены достоверно более высокие показатели ПГ1 и ПГ2, чем при ХГ, что отражает более высокий уровень желудочной секреции в целом и большую сохранность и активность секретирующих клеток. Мы не получили значимых различий между больными с отягощенной и неотягощенной наследственностью по ЯБДК и наблюдали довольно широкие колебания индивидуального уровня ПГ. Следовательно, генетическая предрасположенность к ЯБДК не обязательно реализуется через механизм гиперсекреции ПГ. С другой стороны, индивидуальная оценка уровня ПГ является важным прогностическим признаком риска ЯБДК, в том числе у детей с благоприятным семейным анамнезом.
У детей с отягощенной наследственностью по раку желудка уровень ПГ1 и ПГ2 был достоверно ниже, чем в других группах, при этом у 70% по GastroPanel имели место признаки атрофии СОЖ антрального отдела. Морфологическое исследование биоптатов выявило ту же тенденцию при значительно меньшей частоте. Это, вероятно, связано с тем, что атрофические изменения СОЖ в детском возрасте имеют очаговый характер и гистологически могут выявляться не всегда, так как площадь обычного биоптата, полученного при эндоскопии, составляет всего 0,005-0,01% площади поверхности желудка и далеко не всегда соответствует состоянию всей СОЖ. Серологические биомаркеры интегративно отражают состояние секретирующих клеток, что позволяет осуществить неинвазивную диагностику атрофии. Выявленная нами достаточно высокая корреляция между морфологическими данными, с одной стороны, и данными GastroPanel – с другой, подтверждает диагностические возможности последней.
Таким образом, исследование в сыворотке крови у детей ПГ1, ПГ2 и Г-17 позволяет провести комплексную структурно-функциональную оценку состояния СОЖ и топографически точно указать вероятный характер ее поражения. Чувствительность этого метода в диагностике начальных стадий атрофии превышает возможности традиционного эндоскопического и морфологического обследования. Полученные нами данные подтверждают важность генетических факторов в формировании определенной патологии - дети из семей больных ЯБДК и раком желудка требуют более пристального внимания и своевременного комплексного обследования. Широкое использование GastroPanel BIOHIT у детей дает возможность прогнозировать дальнейшее течение заболевания и выделить группы риска развития ЯБДК и рака желудка среди больных ХГ. Высокий уровень ПГ1 у НР-инфицированного ребенка может указывать на риск развития ЯБДК. Если же у больного снижен постпрандиальный уровень Г-17, повышено соотношение ПГ1/ПГ2, высока вероятность атрофии антрального отдела, при снижении всех показателей – атрофии обоих отделов желудка, что, как известно, является фактором риска рака желудка. И те, и другие пациенты групп риска требуют пристального наблюдения и обязательной эрадикации НР.
Резюме:
Диагностика и прогнозирование течения Helicobacter pylori (HP) – ассоциированного хронического гастрита (ХГ) у детей способствует профилактике язвенной болезни (ЯБДК) и рака желудка. Исследование биомаркеров состояния слизистой оболочки желудка (СОЖ): пепсиногенов (ПГ) 1 и 2 и гастрина (Г-17) может быть альтернативой традиционным инвазивным методам.
Обследовано 87 (15 неинфицированных и 72 НР-инфицированных) детей от 9 до 17 лет (16 с ЯБДК и 56 с ХГ), которые разделены на группы в зависимости от наследственной отягощенности: 32 – по ЯБДК (1), 23 – по раку желудка (2). 17 с благоприятным семейным анамнезом составили группу сравнения (3), 15 НР(-) детей – контрольную группу (КГ). Всем больным проведены ФГДС, морфологическое исследование биоптатов антрального отдела и тела желудка, уреазный тест, дыхательный Хелик-тест, исследование анти-НР-IgG, гастроимпедансометрия (ГИМ). Исследование ПГ1,ПГ2, Г-17 в сыворотке крови проведено с помощью GastroPanel BIOHIT.
Выявлены достоверно более высокие показатели ПГ1, ПГ2 и Г-17 у НР(+) больных.
Выявлено достоверное повышение уровня ПГ1 и ПГ2 у больных ЯБДК по сравнению с ХГ. ПГ1, ПГ2 и Г-17 у детей 1 группы не имели достоверных отличий от 3, во 2 были достоверно ниже, чем в 1 и 3. Косвенные признаки атрофии антрального отдела: снижение постпрандиального Г-17 превалировали у больных 2 группы (70%), реже наблюдались в 1 (50%) и 3 (47%), эта же тенденция подтверждена морфологически. Данные GastroPanel коррелировали с морфологическими (r = 0,77), но в 2 раза превышали их по чувствительности.
GastroPanel BIOHIT позволяет провести комплексную структурно-функциональную оценку состояния СОЖ и может быть рекомендована в детской практике для диагностики ранних атрофических изменений в разных отделах желудка, оценки желудочной секреции и прогнозирования риска развития ЯБДК и рака желудка.
Ключевые слова: Helicobacter pylori, пепсиноген, гастрин, атрофия.
Литература:
1. Корсунский А.А., Щербаков П.Л., Исаков В.А. Хеликобактериоз и болезни органов пищеварения у детей. – М., Медпрактика-М, 2002, 168с.
2. Исаков В.А., Домарадский И.В. Хеликобактериоз - М., Медпрактика-М, 2003, 412с.
3. Корниенко Е.А. Клиника, диагностика и лечение гастродуоденальной патологии, ассоциированной с инфекцией Helicobacter pylori, у детей. – Автореф.дисс.докт., СПб, 1999, 28с.
4. Samloff M.I. A study of the relationship between serum group pepsinogen levels and gastric acid secretion. – Gastroenterology, 1975, v.69, p.1196-1200.
5. Samloff M.I. Relationship among serum pepsinogen I, serum pepsinogen II and gastric mucosal histology. A study of relatives of patients with pernicious anemia. – Gastroenterology, 1982, v.83, p.204-209.
6. Sipponen P. Update on the pathologic approach to the diagnosis of gastritis, gastric atrophy and Helicobacter pylori and its sequelae. – J.Clin.Gastroenterol., 2001, v.32, p.196-202.
7. Sipponen P., Ranta P., Kaariainen I., et al. Serum levels of amidated gastrin-17 and pepsinogen I in atrophic gastritis: an observational case-control study. – Scand.J.Gastroenterol., 2002, v.37, p.785-791.
8. Pilotto A., Di Mario F., Franceschi M., et al. The clinical usefulness of serum pepsinogens, specific IgG anti-Hp antibodies and gastrin for monitoring Helicobacter pylori treatment in older people. – J.Am.Geriatric.Soc., 1996, v.44, p.665-670.
9. Kekki M., Samloff I.M., Varis K., Ihamaki T. Serum pepsinogen I and serum gastrin in the scrining of severe atrophic corpus gastritis. – Scand.J.Gastroenterol. Suppl., 1991, v.186, p.109-116.
10. Новик А.В., Бандурина Т.Ю. Генетические аспекты формирования гиперпепсиногенемической дуоденальной язвы. – Педиатрия,1991, №4, c.28-31.
11. Бандурина Т.Ю. Язвенный диатез. – СПб, Элби-СПб, 2004, 202с.
12. Kalach N., Legoedec J., Wann A., et al. Serum levels of pepsinogen I, pepsinogen II and gastrin-17 in the course of Helicobacter pylori gastritis in paediatrics. – J.Pediatr. Gastroenterol.Nutr., 2004, v.39, s.1, p.s255.
13. Dixon et al. Classification and grading of gastritis. The update Sydney system. – J.Surg.Patol., 1996, v.10, p.1161-1181.
14. Di Mario F., Franze A., Cavallaro L.G. Non-invasive diagnosis for gastric diseases. – OGM, Milano, 2004, 48p.
15. Hohenberger P., Gretchel S. Gastric cancer. – Lancet, 2003, v.362, p.305-315.
16. Uemura N., Okamoto S., Yamamoto S., et al. Helicobacter pylori infection and the development of gastric cancer. – N.Engl.J.Med., 2001, v.345, p.784-789.
17. Sung J.J., Lin S.R., Ching J.Y., et al. Atrophy and intestinal metaplasia one year after cure of H.pylori infection: a prospective, randomized study. – Gastroenter., 2000, v.119, p.7-14.
18. Ohkusa T., Fujiki K., Takashimizu I., et al. Improvement in atrophic gastritis and intestinal metaplasia in patients in whom Helicobacter pylori was eradicated. – Ann. Intern. Med., 2001, v.134, p.380-386.
19. Correa P., Cuello C., Duque E. Carcinoma and intestinal metaplasia of the stomach in Colombian migrants. – J.Natl.Cancer Inst., 1970, v.44(2), p.297-306.
© Copyright AMA Ltd. 2008.
До настоящего времени атрофия и кишечная метаплазия, как предикторы возможной малигнизации, диагностировались только с помощью эндоскопии и морфологического исследования биоптатов. Не умаляя значимости этих базовых методов диагностики, следует отметить, однако, что поскольку вышеуказанные изменения первоначально появляются в виде очаговых, мультифокальных, малые размеры биоптатов, взятых во время эндоскопии, не могут дать полного представления о состоянии всей СОЖ. В начале 1980-х годов американский гастроэнтеролог M.Samloff [4] предложил серологическое определение пепсиногена, проэнзима пепсинов, как простой неинвазивный метод оценки желудочной секреции. Им была показана тесная корреляция между уровнем сывороточного пепсиногена и тяжестью поражения СОЖ, подтвержденной морфологически, что позволило рассматривать сывороточный пепсиноген в качестве маркера атрофии СОЖ [5,6]. Пепсиноген, секретируемый в желудке, можно подразделить на 2 группы в соответствии с иммунологическими свойствами: пепсиноген 1 (ПГ1) и пепсиноген 2 (ПГ2). ПГ1 вырабатывается исключительно главными клетками клетками дна и тела желудка, в то время как ПГ2 секретируется муцинообразующими клетками желез всех отделов желудка, а также дуоденальных Бруннеровых желез. Поэтому исследование уровня ПГ1 дает информацию о состоянии желез тела и фундального отдела желудка, а ПГ2 всех отделов желудка, их соотношение ПГ1/ПГ2 также может отражать функциональный статус желудка.
Гастрин по сути неоднороден и включает карбоксиамидированные гастрины –71, -52, -34, -17, -14, и –6. Они циркулируют в крови в сульфатированной и несульфатированной формах. Основными циркулирующими формами являются гастрин –17 (Г17) и гастрин-34 (состоящие соответственно из 17 и 34 аминокислот). В СОЖ антрального отдела гастрин представлен на 90% в виде Г-17, а Г-34, в основном, образуется в тонкой кишке. Именно Г-17, являясь основным регулирующим продукцию НСl гормоном, с одной стороны, может меняться в зависимости от уровня желудочной секреции (повышаться при ее снижении и снижаться при повышении), с другой – косвенно отражает функциональные возможности антрального отдела [7]. Если базальный уровень Г-17, в основном, зависит от секреции НСl, то постпрандиальный в большей степени указывает на морфологическое состояние СОЖ в антральном отделе.
Серологические маркеры изменений СОЖ (ПГ1, ПГ2, Г-17) были изучены у взрослых пациентов, в целом ряде работ [8,9] показаны их высокая информативность и прогностическая значимость. У детей исследования касались, в основном, пепсиногена 1 в моче, как фактора риска развития язвенной болезни [10,11]. В недавно опубликованной работе N.Kalach et al. (2004) показано достоверное повышение секреции ПГ1 и особенно ПГ2 у детей при НР-ассоциированных гастритах [12]. Однако взаимосвязь уровня ПГ и Г-17 с морфологическими изменениями СОЖ у детей в популяции с высоким уровнем инфицированности НР не изучалась. В России, где НР-ассоциированные гастродуоденальные заболевания развиваются в раннем возрасте, особенно важным представляется поиск новых возможностей прогнозирования их течения. Благодаря своей неинвазивности, изучение серологических биомаркеров морфологического состояния СОЖ выглядит наиболее привлекательным у детей. Целью данной работы была оценка уровня ПГ1, ПГ2 и Г-17 у детей с НР-ассоциированными гастродуоденальными заболеваниями с учетом характера патологии, наследственной отягощенности и сопоставление этих данных с морфологическими изменениями СОЖ. и показателями кислотообразующей функции желудка.
Материал и методы:
Мы обследовали 37 детей в возрасте от 9 до 17 лет (средний возраст – 14, 2 г), 21 мальчик и 16 девочек, с НР-ассоциированными гастродуоденальными заболеваниями. Для диагностики НР-инфекции всем пациентам проводили ФЭГДС, быстрый уреазный тест с биоптатами из антрального отдела и тела желудка, гистологическое исследование биоптатов из этих же отделов и дыхательный Хелик-тест. Исследовали также уровень анти-НР-IgG методом ИФА с помощью входящего в GastroPanel BIOHIT (Финляндия) диагностического набора, положительным считали рекомендованный фирмой-производителем уровень выше 38 у.е. Пациент считался инфицированным при положительном результате 2 методов. Эндоскопически у 12 пациентов диагностирована язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки (ЯБДК), у 25 – хронический гастрит (ХГ), во всех случаях это был распространенный гастрит с преимущественным поражением антрального отдела.
С учетом наследственной отягощенности дети были разделены на 3 группы: 1 составили 12 человек, ближайшие родственники которых страдали ЯБДК, 2 - 10 детей, в семьях которых были случаи рака желудка, 3 группа – группа сравнения, включала 15 больных с неотягощенным семейным анамнезом по ЯБДК и раку желудка. Среди пациентов 1 группы ЯБДК диагностирована у 6 (50%), во 2 группе НР-инфекция проявлялась только хроническим гастритом. В 3 группу были намеренно включены 6 детей с ЯБДК (эквивалентно 1 группе) и 9 больных хроническим гастритом.
Оценка желудочной секреции проводилась 2 методами: гастроимпедансометрии (у всех пациентов) и 24-часовой внутрижелудочной рН-метрии (у 10 пациентов). Морфологическое исследование биоптатов СОЖ антрального отдела и тела желудка проводилось после окраски гематоксилин-эозином и азур-эозином (по Гимзе) с полуколичественной оценкой характера воспалительного инфильтрата по визуально-аналоговой шкале Сиднейской системы [13].
Уровень ПГ1, ПГ2 и Г-17 оценивали с помощью коммерческого набора - GastroPanel BIOHIT (Финляндия) иммуноферментным методом ELISA. Забор крови для исследования ПГ1 и ПГ2 осуществляли утром натощак, а для исследования постпрандильного Г-17 – через 20 мин. после приема белкового напитка, содержащего 10г белка (Biohit Plc., Финляндия). Поскольку в исследование были включены дети старшего возраста, у которых нормальные показатели желудочной секреции находятся на уровне взрослых, при оценке результатов исследования мы принимали за норму предварительно разработанные и рекомендованные нормативы взрослых, а именно: ПГ1 = 40-130 мг/л, постпрандиальный Г-17 = 6–45 пмоль/л. Для суждения о соответствующих морфологических изменениях антрального и фундального отделов желудка мы использовали алгоритм диагностики, рекомендованный фирмой-производителем [14]. Косвенными признаками атрофии СОЖ антрального отдела считали снижение уровня постпрандиального Г-17 ниже 6 пмоль/л. а также повышение соотношения ПГ1/ПГ2 выше 10, тела желудка – снижение ПГ1 ниже 40 мг/л, обоих отделов – снижение ПГ1 и ПГ2 в сочетании со снижением Г-17.
Исследование проводилось у всех пациентов на фоне обострения заболевания, во время исследования и в предшествующие 2 недели больные не получали никаких медикаментозных препаратов.
Статистическая обработка данных проводилась с помощью компьютерной программы “Microsoft Excel-97”, использованы методы дисперсионного и корреляционного анализа, медианной фильтрации.
Результаты:
Уровень ПГ1 имел достаточно широкие колебания во всех рассматриваемых группах больных. При этом у 9 (75%) из 12 больных ЯБДК он был выше верхней границы нормы (выше 130 мг/л), у 12 (48%) детей с ХГ ПГ1 соответствовал норме, у 13 (62%) – был повышен. Средние показатели ПГ1 (табл.1)
Таблица 1
Уровень пепсиногена 1 (ПГ1) при язвенной болезни (ЯБДК) и хроническом гастрите (ХГ) и в зависимости от наследственной отягощенности
| ПГ1 (мг/л) | 1 | 2 | 3 | ||
| По группам | 134 +/– 42,9 (107-160) p>0,05 (3) |
106,6 +/– 20,4 (92-120) p<0,05 (1,3) |
141,4 +/– 37,7 (121-161) |
||
| По подгруппам | ЯБДК-1 | ХГ-1 | ХГ-2 | ЯБДК-3 | ХГ-3 |
| 162,7 +/– 19 (144-181) p>0,05 (ЯБДК-3) |
107 +/– 55 (53-160) p>0,05 (ЯБДК-1) |
106,6 +/– 20,4 (92-120) p>0,05 (ХГ-3) |
174,8 +/– 30 (144-203) p>0,05 (ХГ-3) |
137 +/– 26,5 (110-163) p>0,05 (ХГ-1) |
|
| По нозологии | ЯБДК | ХГ | |||
| 168,8 +/– 24,1 (151-185) p<0,05 (ХГ) |
126 +/– 39,6 (113-150) |
||||
в сыворотке крови больных ЯБДК были достоверно выше, чем у пациентов с ХГ и составили соответственно 168,8 +/– 24,1 (151-185) и 126 +/– 39,6 (113-150) мг/л (p<0,05). При этом уровень ПГ1 у больных ЯБДК в группе с отягощенной наследственностью по этому заболеванию (группа 1) мало отличался от такового у больных ЯБДК из группы сравнения (группа 3) – 162,7 +/– 19,3 (144 – 181) мг/л и 174,8 +/– 30 (144-203) мг/л, р>0,05. Средний уровень ПГ1 в целом в 1 и 3 группах также не имел существенных различий (134,7 +/– 42,9 (107-160)мг/л и 141,4 +/– 37,7 (121-161) мг/л, р>0,05). В то же время, у детей 2 группы с отягощенной наследственностью по раку желудка, целиком представленной больными с хроническим гастритом, ПГ1 в крови оказался достоверно ниже, чем в 1 и 3 группах и составил 106,6 +/– 20,4 (92-120) мг/л, р<0,05. При этом он был не только достоверно ниже (р<0,05), чем средние показатели больных ЯБДК всех групп, но и ПГ1 пациентов с ХГ из группы сравнения (136,8 +/– 26,5 (110-163) мг/л). При анализе индивидуальных показателей ПГ1 в сравниваемых группах оказалось, что ПГ1 был повышен у 8 из 12 (67%) пациентов 1 группы, 9 из 15 (60%) детей 3 группы и 4 из 10 (40%) детей 2 группы. Поскольку уровень ПГ1 отражает уровень ферментообразования в теле желудка, а следовательно, и состояния главных желез СОЖ в целом, на основании полученных данных можно сделать заключение о наиболее высокой их функциональной активности у больных ЯБДК. Сопоставление показателей ПГ1 и данных внутрижелудочной 24-часовой рН-метрии и гастроимпедансометрии (ГИМ) дало нам возможность оценить соответствие выработки двух функционально связанных субстратов – HCl и пепсина. При сравнении индивидуальных значений ПГ1 и среднесуточной внутрижелудочной рН, полученной по данным 24-часовой рН-метрии у 10 больных из разных групп, нам не удалось обнаружить корреляции между ними (коэффициент корреляции r = 0,4), что свидетельствует об отсутствии строгого параллелизма в состоянии кислото- и ферментообразования. В то же время, общие тенденции изменения желудочной секреции, полученные при ГИМ, в исследуемых группах были сходны с таковыми в уровне ПГ1. Так, по данным ГИМ, кислотообразующая функция желудка была также с большей частотой повышена при ЯБДК, чем при ХГ: у 11 из12 (89%) больных ЯБДК и 21 из 25 (84%) больных ХГ, но несколько превышала показатели подобного распределения уровня ПГ1.
Больные ЯБДК имели и более высокий уровень ПГ2 в крови (табл.2),
Таблица 2
Уровень пепсиногена 2 (ПГ2) при язвенной болезни (ЯБДК) и хроническом гастрите (ХГ) и в зависимости от наследственной отягощенности
| ПГ2 (мг/л) | 1 | 2 | 3 | ||
| По группам | 18,5 +/– 7,16 (14,1-22,8) p>0,05 (3) |
14,7 +/– 1,46 (13,7-15,7) p<0,05 (1,3) |
18,2 +/– 7,46 (14,0-22,6) |
||
| По подгруппам | ЯБДК-1 | ХГ-1 | ХГ-2 | ЯБДК-3 | ХГ-3 |
| 22,5 +/– 5,0 (16,5-28) p>0,05 (ЯБДК-3) |
12,5 +/– 3,2 (9,0-15,3) p<0,05 (ЯБДК-1) |
14,7 +/– 1,46 (13,7-15,7) p>0,05 (ХГ-3) |
21,8 +/– 7,5 (14,5-29) p>0,05 (ХГ-3) |
17,1 +/– 8,4 (10,4-24) p>0,05 (ХГ-1) |
|
| По нозологии | ЯБДК | ХГ | |||
| 20,2 +/– 6,5 (16,1-24,3) p<0,05 (ХГ) |
13,9 +/– 5,1 (113-150) |
||||
который составил 20,2 +/– 6,5 (16,1-24,3) мг/л, по сравнению с больными ХГ (13,9 +/– 5,1 (11-16,8) мг/л), р<0,05. При этом, аналогично ПГ1, нам не удалось обнаружить различий в уровне ПГ2 у детей с ЯБДК в 1 и 3 группах, их показатели были близкими и составили соответственно 22,5 +/– 5 (16,5-28) мг/л и 21,8 +/– 7,5 (14,5-29,1) мг/л. Средний уровень ПГ2 в целом по 1 и 3 группе также оказался примерно равным: 18,5 +/– 7,16 (14,1-22,8) мг/л и 18,2 +/– 7,46 (14-22,6) мг/л, в то же время у детей 2 группы он был достоверно ниже, чем в 1 и 3 и составил 14,7 +/– 1,46 (13,7-15,7) мг/л (р<0,05). Следует отметить, однако, что достоверных отличий от пациентов с ХГ из 1 и 3 групп при этом не выявлено (р>0,05). Соответствие распределения среднего уровня ПГ1 и ПГ2 в зависимости от нозологии свидетельствует о сходных изменениях желудочной секреции в разных отделах желудка при ЯБДК или ХГ. Примечательно, что наиболее высокий уровень ПГ1 и ПГ2 наблюдался у больных ЯБДК и не имел различий в 1 и 3 группе, то есть, не обязательно зависел от факта наследственной предрасположенности к ней. Учитывая широкие персональные колебания ПГ у пациентов обеих групп, его гиперсекреция скорее является индивидуальной особенностью, которая может предрасполагать к формированию ЯБДК. В то же время, достоверно более низкие средние показатели ПГ1 и ПГ2 у детей с отягощенным по раку желудка семейным анамнезом, могут указывать на возможность более раннего угнетения секреторной функции у этой категории больных. Соотношение ПГ1/ПГ2 (табл.3),
Таблица 3
Соотношение пепсиногена 1 и 2 (ПГ1/ПГ2) при язвенной болезни (ЯБДК) и хроническом гастрите и в зависимости от наследственной отягощенности
| ПГ1/ПГ2 | 1 | 2 | 3 | ||
| По группам | 9,3 +/– 0,2 (8,1-10,5) p<0,05 (2,3) |
7,0 +/– 1,06 (6,3-7,7) p>0,05 (3) |
7,66 +/– 1,7 (6,7-8,5) |
||
| По подгруппам | ЯБДК-1 | ХГ-1 | ХГ-2 | ЯБДК-3 | ХГ-3 |
| 9,3 +/– 0,2 (9,1-9,5) p>0,05 (ЯБДК-3) |
7,95 +/– 2,2 (5,8-10,1) p>0,05 (ЯБДК-1) |
7,0 +/– 1,06 (6,3-7,7) p>0,05 (ХГ-3) |
8,65 +/– 1,9 (6,7-10,5) p>0,05 (ХГ-3) |
7,2 +/– 1,7 (6-8,4) p>0,05 (ХГ-1) |
|
| По нозологии | ЯБДК | ХГ | |||
| 9,0 +/– 2,0 (7,7-10,3) p>0,05 (ХГ) |
7,55 +/– 1,6 (6,9-8,2) |
||||
которое косвенно свидетельствует о преимущественном поражении того или иного отдела желудка, было несколько выше у больных ЯБДК (9,0 +/– 2,0), чем при ХГ (7,55 +/– 1,6), но недостоверно отличалось от последнего (р>0,05). Достоверные отличия по сравнению с 3 группой были выявлены нами у пациентов 1 группы, у которых ПГ1/ПГ2 было максимальным и составило 9, 3 +/– 2,0 (р<0,05). Наиболее низкое соотношение оказалось у детей 2 группы – 7,0 +/– 1,06, оно был достоверно ниже, чем у больных 1 группы (р<0,05), но не имело достоверных отличий от группы сравнения (7,66 +/– 1,7), р>0,05. Возможно, выявленные тенденции свидетельствуют о большей сохранности тела желудка у больных 1 группы и более вероятной вовлеченности этого отдела у 2.
Средний уровень постпрандиального Г-17 (табл.4)
Таблица 4
Постпрандиальный уровень гастрина-17 (Г-17) при язвенной болезни (ЯБДК) и хроническом гастрите (ХГ) и в зависимости от наследственной отягощенности
| Г-17 (пмоль/л) |
1 | 2 | 3 | ||
| По группам | 8,06 +/– 4,9 (4,9-11,1) p>0,05 (2,3) |
6,8 +/– 1,1 (6,1-7,5) p<0,05 (3) |
5,2 +/– 1,5 (5,1-5,3) |
||
| По подгруппам | ЯБДК-1 | ХГ-1 | ХГ-2 | ЯБДК-3 | ХГ-3 |
| 6,5 +/– 3,0 (5,1-10,9) p>0,05 (ЯБДК-3) |
10,7 +/– 6,6 (4,2-17,3) p>0,05 (ЯБДК-1) |
6,8 +/– 1,1 (6,1-7,5) p<0,05 (ХГ-3) |
6,15 +/– 2,2 (4,0-8,3) p>0,05 (ХГ-3) |
4,8 +/– 1,0 (4,0-5,6) p<0,05 (ХГ-1) |
|
| По нозологии | ЯБДК | ХГ | |||
| 5,9 +/– 2,4 (4,4-7,4) p>0,05 (ХГ) |
6,8 +/– 3,3 (5,4-8,2) |
||||
был наиболее высок у детей с отягощенной наследственностью по язвенной болезни – 8,06 +/– 5.0 (4,9-11,1) пмоль/л, но из-за широких индивидуальных колебаний недостоверно отличался (р>0,05) от аналогичного показателя 2 (6,8 +/– 1,1 (6.1-7,5) пмоль/л) и 3 (5,2 +/– 1,5 (5,1-5,3) пмоль/л) групп, при этом последние две достоверно отличались друг от друга (р<0,05). При анализе зависимости уровня Г-17 от характера патологии нам не удалось обнаружить статистически значимых различий (р>0,05) между больными ЯБДК (5,9 +/– 2,4 (4,4-7,4) пмоль/л) и ХГ (6,8 +/– 3,3 (5,4-8,2) пмоль/л). Его уровень был снижен у 50% больных ЯБДК и 56% больных ХГ.
Поскольку постпрандиальный Г-17 косвенно свидетельствует о функционально-морфологическом состоянии антрального отдела желудка, при условии инфицирования НР, который, как известно, преимущественно поражает именно этот отдел, снижение Г-17 ниже 6 пмоль/л может расцениваться как признак атрофии антрального отдела. Сопоставление морфологических данных с результатами оценки по GastroPanel показало, что частота выявления атрофии при гистологическом исследовании биоптатов антрального отдела была ниже и составила при ЯБДК 33%, а при ХГ – 23%. Атрофия обоих отделов желудка была выявлена у 1 больного ЯБДК и 1 пациента с ХГ, в том и другом случае морфологические изменения сопровождались снижением уровня ПГ1, ПГ2 и Г-17, то есть совпадали с результатами GastroPanel. Изолированная атрофия тела желудка ни морфологически, ни по данным GastroPanel в нашем исследовании не была выявлена ни у одного пациента, возможно, потому, что подобная локализация патологического процесса не свойственна НР-ассоциированным гастродуоденальным заболеваниям.
Сравнение индивидуальных морфологических данных и уровня Г-17 у каждого больного показали достаточно тесную связь атрофии желез антрального отдела и снижения постпрандиального Г-17 в крови – r = 0,77. Поскольку фиброз стромы может быть первым, более ранним признаком начинающейся атрофии СОЖ у детей, мы сопоставили этот признак с уровнем Г-17, корреляция оказалась еще более высокой и составила 0,88. Сходные тенденции морфологических и серологических признаков атрофии выявлены нами в группах больных с учетом наследственной отягощенности (рис.1).
Рис.1. Частота атрофии в антральном отделе по данным GastroPanel и морфологически в 1, 2 и 3 группах
Пользуясь вышеописанным алгоритмом оценки показателей GastroPanel, наибольшую частоту атрофии антрального отдела мы выявили у больных 2 группы (70%), в 1 и 3 группах ее косвенные признаки обнаружены примерно у половины пациентов (соответственно в 50% и 47%). Гистологически атрофия в антральном отделе также наблюдалась чаще у больных 2 группы (40%), в 1 группе – в 33%, в 3 – в 20%. Таким образом, и морфологические данные, и результаты GastroPanel, свидетельствуют о более высокой вероятности развития атрофии СОЖ у детей с отягощенной наследственностью по раку желудка.
Обсуждение:
Инфекция НР представляет собой медленную хроническую инфекцию, которая обычно приобретается в детском возрасте и приводит к развитию хронического гастрита с последующим риском формирования ЯБДК и рака желудка. Наиболее важным вопросом является прогнозирование и ранняя оценка этого риска. Среди педиатров бытует мнение, что поскольку у детей НР-инфекция широко распространена и зачастую проявляется минимальными клиническими и эндоскопическими изменениями, имеется высокий риск реинфекции, то не имеет смысла проводить дорогостоящее интенсивное лечение, направленное на эрадикацию НР. Но эту проблему следует рассматривать диалектически. Поверхностный гастрит, который появляется у ребенка в ответ на инфицирование НР, является лишь первым этапом развития болезни, которая с годами имеет тенденцию к прогрессированию как по площади поражения, так и по тяжести. Рост частоты ЯБДК у подростков, атрофия (а иногда и кишечная метаплазия), выявляемая при морфологическом исследовании почти у трети детей с НР-ассоциированным гастритом, не позволяют согласиться с благодушным отношением к НР. Рак желудка до сих пор занимает второе место среди причин смерти от злокачественных заболеваний в мире [15]. Именно атрофия и кишечная метаплазия СОЖ, развивающиеся на фоне НР-ассоциированных гастритов, имеют наибольший риск развития рака в дальнейшем [16]. Целым рядом исследователей было показано, что эрадикационная терапия способна прервать патологическую цепь и восстановить СОЖ даже при наличии атрофических изменений в ней [17,18,19]. Умение на ранних этапах диагностировать и прогнозировать течение ХГ может поставить точку в разрешении спорных вопросов и позволит сфокусировать внимание на пациентах наиболее высокого риска развития ЯБДК и рака желудка.
Полученные нами данные подтверждают возможность подобной оценки путем исследования уровня ПГ1, ПГ2 и Г-17 в сыворотке крови у детей. Так у детей с ЯБДК нами были получены достоверно более высокие показатели ПГ1 и ПГ2, чем при ХГ, что отражает более высокий уровень желудочной секреции в целом и большую сохранность и активность секретирующих клеток. Мы не получили значимых различий между больными с отягощенной и неотягощенной наследственностью по ЯБДК и наблюдали довольно широкие колебания индивидуального уровня ПГ. Следовательно, генетическая предрасположенность к ЯБДК не обязательно реализуется через механизм гиперсекреции ПГ. С другой стороны, индивидуальная оценка уровня ПГ является важным прогностическим признаком риска ЯБДК, в том числе у детей с благоприятным семейным анамнезом.
У детей с отягощенной наследственностью по раку желудка уровень ПГ1 и ПГ2 был достоверно ниже, чем в других группах, при этом у 70% по GastroPanel имели место признаки атрофии СОЖ антрального отдела. Морфологическое исследование биоптатов выявило ту же тенденцию при значительно меньшей частоте. Это, вероятно, связано с тем, что атрофические изменения СОЖ в детском возрасте имеют очаговый характер и гистологически могут выявляться не всегда, так как площадь обычного биоптата, полученного при эндоскопии, составляет всего 0,005-0,01% площади поверхности желудка и далеко не всегда соответствует состоянию всей СОЖ. Серологические биомаркеры интегративно отражают состояние секретирующих клеток, что позволяет осуществить неинвазивную диагностику атрофии. Выявленная нами достаточно высокая корреляция между морфологическими данными, с одной стороны, и данными GastroPanel – с другой, подтверждает диагностические возможности последней.
Таким образом, исследование в сыворотке крови у детей ПГ1, ПГ2 и Г-17 позволяет провести комплексную структурно-функциональную оценку состояния СОЖ и топографически точно указать вероятный характер ее поражения. Чувствительность этого метода в диагностике начальных стадий атрофии превышает возможности традиционного эндоскопического и морфологического обследования. Полученные нами данные подтверждают важность генетических факторов в формировании определенной патологии - дети из семей больных ЯБДК и раком желудка требуют более пристального внимания и своевременного комплексного обследования. Широкое использование GastroPanel BIOHIT у детей дает возможность прогнозировать дальнейшее течение заболевания и выделить группы риска развития ЯБДК и рака желудка среди больных ХГ. Высокий уровень ПГ1 у НР-инфицированного ребенка может указывать на риск развития ЯБДК. Если же у больного снижен постпрандиальный уровень Г-17, повышено соотношение ПГ1/ПГ2, высока вероятность атрофии антрального отдела, при снижении всех показателей – атрофии обоих отделов желудка, что, как известно, является фактором риска рака желудка. И те, и другие пациенты групп риска требуют пристального наблюдения и обязательной эрадикации НР.
Резюме:
Диагностика и прогнозирование течения Helicobacter pylori (HP) – ассоциированного хронического гастрита (ХГ) у детей способствует профилактике язвенной болезни (ЯБДК) и рака желудка. Исследование биомаркеров состояния слизистой оболочки желудка (СОЖ): пепсиногенов (ПГ) 1 и 2 и гастрина (Г-17) может быть альтернативой традиционным инвазивным методам.
Обследовано 87 (15 неинфицированных и 72 НР-инфицированных) детей от 9 до 17 лет (16 с ЯБДК и 56 с ХГ), которые разделены на группы в зависимости от наследственной отягощенности: 32 – по ЯБДК (1), 23 – по раку желудка (2). 17 с благоприятным семейным анамнезом составили группу сравнения (3), 15 НР(-) детей – контрольную группу (КГ). Всем больным проведены ФГДС, морфологическое исследование биоптатов антрального отдела и тела желудка, уреазный тест, дыхательный Хелик-тест, исследование анти-НР-IgG, гастроимпедансометрия (ГИМ). Исследование ПГ1,ПГ2, Г-17 в сыворотке крови проведено с помощью GastroPanel BIOHIT.
Выявлены достоверно более высокие показатели ПГ1, ПГ2 и Г-17 у НР(+) больных.
Выявлено достоверное повышение уровня ПГ1 и ПГ2 у больных ЯБДК по сравнению с ХГ. ПГ1, ПГ2 и Г-17 у детей 1 группы не имели достоверных отличий от 3, во 2 были достоверно ниже, чем в 1 и 3. Косвенные признаки атрофии антрального отдела: снижение постпрандиального Г-17 превалировали у больных 2 группы (70%), реже наблюдались в 1 (50%) и 3 (47%), эта же тенденция подтверждена морфологически. Данные GastroPanel коррелировали с морфологическими (r = 0,77), но в 2 раза превышали их по чувствительности.
GastroPanel BIOHIT позволяет провести комплексную структурно-функциональную оценку состояния СОЖ и может быть рекомендована в детской практике для диагностики ранних атрофических изменений в разных отделах желудка, оценки желудочной секреции и прогнозирования риска развития ЯБДК и рака желудка.
Ключевые слова: Helicobacter pylori, пепсиноген, гастрин, атрофия.
Литература:
1. Корсунский А.А., Щербаков П.Л., Исаков В.А. Хеликобактериоз и болезни органов пищеварения у детей. – М., Медпрактика-М, 2002, 168с.
2. Исаков В.А., Домарадский И.В. Хеликобактериоз - М., Медпрактика-М, 2003, 412с.
3. Корниенко Е.А. Клиника, диагностика и лечение гастродуоденальной патологии, ассоциированной с инфекцией Helicobacter pylori, у детей. – Автореф.дисс.докт., СПб, 1999, 28с.
4. Samloff M.I. A study of the relationship between serum group pepsinogen levels and gastric acid secretion. – Gastroenterology, 1975, v.69, p.1196-1200.
5. Samloff M.I. Relationship among serum pepsinogen I, serum pepsinogen II and gastric mucosal histology. A study of relatives of patients with pernicious anemia. – Gastroenterology, 1982, v.83, p.204-209.
6. Sipponen P. Update on the pathologic approach to the diagnosis of gastritis, gastric atrophy and Helicobacter pylori and its sequelae. – J.Clin.Gastroenterol., 2001, v.32, p.196-202.
7. Sipponen P., Ranta P., Kaariainen I., et al. Serum levels of amidated gastrin-17 and pepsinogen I in atrophic gastritis: an observational case-control study. – Scand.J.Gastroenterol., 2002, v.37, p.785-791.
8. Pilotto A., Di Mario F., Franceschi M., et al. The clinical usefulness of serum pepsinogens, specific IgG anti-Hp antibodies and gastrin for monitoring Helicobacter pylori treatment in older people. – J.Am.Geriatric.Soc., 1996, v.44, p.665-670.
9. Kekki M., Samloff I.M., Varis K., Ihamaki T. Serum pepsinogen I and serum gastrin in the scrining of severe atrophic corpus gastritis. – Scand.J.Gastroenterol. Suppl., 1991, v.186, p.109-116.
10. Новик А.В., Бандурина Т.Ю. Генетические аспекты формирования гиперпепсиногенемической дуоденальной язвы. – Педиатрия,1991, №4, c.28-31.
11. Бандурина Т.Ю. Язвенный диатез. – СПб, Элби-СПб, 2004, 202с.
12. Kalach N., Legoedec J., Wann A., et al. Serum levels of pepsinogen I, pepsinogen II and gastrin-17 in the course of Helicobacter pylori gastritis in paediatrics. – J.Pediatr. Gastroenterol.Nutr., 2004, v.39, s.1, p.s255.
13. Dixon et al. Classification and grading of gastritis. The update Sydney system. – J.Surg.Patol., 1996, v.10, p.1161-1181.
14. Di Mario F., Franze A., Cavallaro L.G. Non-invasive diagnosis for gastric diseases. – OGM, Milano, 2004, 48p.
15. Hohenberger P., Gretchel S. Gastric cancer. – Lancet, 2003, v.362, p.305-315.
16. Uemura N., Okamoto S., Yamamoto S., et al. Helicobacter pylori infection and the development of gastric cancer. – N.Engl.J.Med., 2001, v.345, p.784-789.
17. Sung J.J., Lin S.R., Ching J.Y., et al. Atrophy and intestinal metaplasia one year after cure of H.pylori infection: a prospective, randomized study. – Gastroenter., 2000, v.119, p.7-14.
18. Ohkusa T., Fujiki K., Takashimizu I., et al. Improvement in atrophic gastritis and intestinal metaplasia in patients in whom Helicobacter pylori was eradicated. – Ann. Intern. Med., 2001, v.134, p.380-386.
19. Correa P., Cuello C., Duque E. Carcinoma and intestinal metaplasia of the stomach in Colombian migrants. – J.Natl.Cancer Inst., 1970, v.44(2), p.297-306.
© Copyright AMA Ltd. 2008.